آیا ویتامین E در درمان بیماری کبد چرب غیر الکلی موثر است؟

بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) به عنوان تجمع چربی بیش از حد در کبد تعریف می ­شود و در شرایطی که میزان مصرف الکل قابل توجه نیست و علت ثانویه وجود ندارد؛ توسط تصویربرداری یا بافت‌ شناسی تشخیص داده می‌ شود.
NAFLD طیف پاتولوژیک گسترده‌ای از فنوتیپ‌ها از جمله استئاتوز کبدی جدا شده (IHS) تا استئاتو هپاتیت غیر الکلی (NASH) که فرم پیش رونده‌ی بیماری کبد چرب همراه با بروز التهاب و آسیب سلولی است و می‌تواند به سیروز مرتبط (NASH) و کارسینوم کبدی منجر شود را در بر می‌گیرد. این آسیب‌ شناسی در حال حاضر به عنوان علت اصلی بیماری‌های کبدی مزمن و انجام پیوند کبد در بسیاری از کشورها در نظر گرفته می‌ شود. علاوه بر این، NAFLD همچنین با بروز بیماری‌های خارج کبدی مختلف از جمله عوارض متابولیک سیستمیک، بیماری قلبی عروقی و کلیوی مزمن و بدخیمی‌ها مرتبط است که تمام این بیماری‌ها در مرگ و میربالاتری که در بیماران مبتلا به NASH مشاهده می‌شود؛ نقش دارند.
NAFLD به شدت با چاقی و بیماری‌های متابولیک مرتبط با آن مانند مقاومت به انسولین و دیس‌ لیپیدمی ارتباط دارد. در دهه‌ های گذشته، چاقی بزرگسالان و کودکان به سطح اپیدمی رسیده است و به همین علت شیوع جهانی NAFLD به میزان قابل توجهی افزایش یافته است. بر اساس گزارش اخیر، شیوع NAFLD در جمعیت عمومی اروپا و خاورمیانه، 30-20 درصد است و شیوع آن در افراد چاق و دیابتی (75 درصد) و افراد مبتلا به چاقی مفرط (95- 90 درصد) در کشورهای غربی بالاتر است.
اذعان شده است که ویتامین E مهمترین آنتی‌ اکسیدان شکننده‌ِ‌ ی زنجیرمحلول درچربی در بدن انسان است. علاوه بر خواص آنتی‌ اکسیدانی این ویتامین، مولکول‌های خانواده ویتامین E، فعالیت‌های ضد التهابی و ضد آترومی نیز نشان می‌ دهند. با وجود اینکه بیماری‌ زایی NAFLD و پیشرفت آن به سمت فیبروز باید کاملا روشن شود؛ اعتقاد بر این است که استرس اکسیداتیو نقش مهمی را درایجاد آسیب کشنده‌ ی هپاتوسیت ناشی از NAFLD ایفا می‌کند.
بنابراین، با هدف قرار دادن مولفه‌ های استرس اکسیداتیو، به نظرمی‌ رسد ویتامین E یک رویکرد درمانی نویدبخش در بیماران مبتلا به NASH باشد. این مقاله‌ ی مروری به طور خلاصه در مورد فعالیت‌های بیولوژیکی ویتامین E بحث می‌کند و برنقش بالقوه‌ی این ویتامین به عنوان درمانی برای NAFLD / NASH تاکید می‌ نماید. برای این منظور، ما بر نقش استرس اکسیداتیو در بیماری‌ زایی NAFLD تاکید می‌کنیم.

 

ویتامین E: مرور مختصری بر ساختار متابولیسم و عملکرد این ویتامین

دیدگاه‌های پیرامون ساختار ویتامین E

کشف ویتامین E به سال 1922 بر می‌گردد؛ در آن سال هربرت ایوانز و اسقف اعظم او یک ترکیب محلول در چربی ناشناخته را ازسبزیجات برگ سبز جدا کردند که برای تولیدمثل در رت‌ها مورد نیاز بود. پس از جداسازی این ترکیب غذایی، آن را توکوفرول نامیدند (توکو در زبان یونانی به معنای تولد نوزاد؛ فروس به معنای خرس و اُل به معنای الکل است). امروزه واژه "ویتامین E" شامل گروهی متشکل از 8 مولکول چربی‌ دوست است که توسط گیاهان از هموجنتیسیک اسید سنتز می‌شوند. این گروه شامل 4 توکوفرول و 4 توکوترینول است. توکوفرول‌ها و توکوترینول‌ها بر مبنای جایگزینی متیل و هیدروکسی در حلقه‌ های فنولی خود، به فرم آلفا، بتا، گاما و دلتا تقسیم می‌شوند (شکل 1). توکوفرول‌ها فرم اشباع شده‌ی ویتامین E هستند؛ در حالی که توکوترینول‌ها فرم اشباع نشده هستند و یک زنجیره‌ی جانبی ایزوپرنوئیدی دارند. آلفا- توکوفرول، فراوان‌ ترین فرم ویتامین E در طبیعت محسوب می‌شود و در نتیجه بیشتر مورد مطالعه قرار گرفته است. روغن‌های خوراکی مرسوم از جمله ذرت، بادام زمینی و روغن سویا حاوی مقدار زیادی آلفا- توکوفرول هستند. در مقابل، توکوترینول‌ها درمنابع غذایی نسبتا نادر هستند و بیشتر درسبوس برنج، جو، جو دو سر و روغن نخل یافت می‌ شوند.

شکل 1. ساختار توکوفرول‌ها و توکوترینول‌ها (با کسب اجازه از نویسنده‌ی منبع 8 منتشر شده است).
درحال حاضر، اشکال سنتزی ویتامین E عمدتا از آلفا توکوفرول که اولین بار در سال 1938 سنتز شد؛ تشکیل شده‌اند. برخلاف آلفا توکوفرول d-RRR که در طبیعت وجود دارد؛ آلفا توکوفرول سنتزی شامل مخلوط راسمیکی از 8 ایزومر فضایی به نام محصول تمام راسمیک یا 2RS, 4’RS, 8’RS است.



مکمل ویتامین E پیشنهادی مهتاطب
کپسول ویتامین 400 E یوروویتال در بسته های 60 عدد تولید و به بازار عرضه می شوند. افرادی که بعد از تمرینات ورزشی نیاز به تقویت بدن دارند، می توانند از ویتامین ای آلمانی استفاده کنند. علاوه بر آن باید بگوییم خاصیت آنتی اکسیدانی کپسول ویتامین E یوروویتال بسیار بالا بوده و از سلول های مغزی به خوبی مراقبت می کند. این کپسول در باروری خانمها و آقایان نیز موثر می باشد. به خاطر داشته باشید که این کپسول ها در اصل مکمل های غذایی هستند و به هیچ عنوان برای درمان و پیشگیری از آنها استفاده نمی شود.

 

دیدگاه های پیرامون متابولیسم ویتامین E

همانند سایر ویتامین‌های محلول در چربی، قابلیت دسترسی زیستی ویتامین E به عملکرد پانکراس، ترشح صفرا، تشکیل می شود و نفوذ آن به غشای روده بستگی دارد. ایزوفرم‌های ویتامین E بعد از اینکه توسط آنزیم استراز واقع درپوشش معده تجزیه می‌ شوند و توسط آنزیم لیپاز در معده تا حدی پردازش می‌شوند؛ به سمت بازولترال انتروسیت‌ها می‌ رسند. در لومن روده، توکوفرول‌ها و توکوترینول‌های غذایی به نظر می‌ رسد به طور مشابه همراه با چربی غذا، جذب شده و همراه با تری گلیسرول، فسفو لیپیدها و کلسترول به صورت ذرات شیلومیکرون ترشح می‌شوند. سپس ایزوفرم‌های E متصل به شیلومیکرون از طریق سیستم لنفاوی به بافت‌های اطراف مانند بافت‌های چربی، استخوان‌ها، ریه، ماهیچه و پوست منتقل می‌شوند. در طول انتقال، شیلومیکرون‌های در گردش توسط آنزیم متصل به اندوتلیال که تری گلیسیریدها را هیدرولیز نموده و اسیدهای چرب آزاد (FFAs) را ترشح می‌کنند؛ کاتابولیز می‌شوند. سپس بقایای شیلومیکرون‌های حاوی ویتامین E جذب شده توسط کبد و احتمالا از طریق یک گیرنده جذب می‌ شوند و به ترتیب درون لیپوپروتئین با چگالی بسیار پایین (VLDL) و لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) در جریان خون الحاق می‌شوند. بعد از جذب توسط کبد، فرم آلفا توکوفرول ویتامین E مجددا به درون گردش خون ترشح می‌شود. پروتئین انتقال‌ دهنده‌ی آلفا توکوفرول (α-TTP) یک پروتئین کبدی کوچک با منشا سیتوپلاسم و میل ترکیبی متفاوت برای فرم‌های مختلف ویتامین E می‌باشد که مسئول فرآیند تشخیص بیولوژیکی در ترشح مجدد انتخابی آلفا توکوفرول از کبد به پلاسما است.
در حالی که α-TTP میل ترکیبی بالایی برای اتصال به آلفا توکوفرول دارد (100 درصد)؛ میل ترکیبی آن برای سایر ایزوفرم‌های ویتامین E پایین‌تر است: برای بتا توکوفرول 50 درصد، برای گاما توکوفرول 30-10 درصد و برای دلتا توکوفرول 1 درصد. در کبد، ایزوفرم‌هایی که به α-TTP متصل نمی‌شوند؛ از طریق امگا هیدروکسیلاسیون که توسط سیتوکروم P450 (CYP4F2) شروع می‌شود و اکسیداسیون توسط امگا هیدروکسیلاز، مستعد کاتابولیز می‌شوند؛ از این رو ایزوفرم‌های ویتامین E به مشتقات کربوکسی کرومانول‌ها، هیدروکسی کربوکسی کرومانول و کربوکسی اتیل هیدروکسی کرومان متابولیزه می‌شوند. علاوه بر کاتابولیسم، برآورد شده است که ایزوفرم‌های ویتامین E متابولیزه شده از طریق ترشح صفرا حذف می‌شوند.

 

فعالیت بیولوژیکی ویتامین E

فعالیت آنتی‌اکسیدانی

استرس اکسیداتیو به عنوان عدم تعادل بین تولید گونه‌ های واکنش‌ پذیر و دفاع آنتی‌ اکسیدانی تعریف می‌ شود که موجب آسیب DNA و اختلال در بیولوژی سلولی می‌ شود. ویتامین E به عنوان یکی از قوی‌ ترین آنتی‌ اکسیدان‌های بالقوه در طبیعت پذیرفته می‌ شود. خواص آنتی‌ اکسیدانی به گروه هیدروکسیل حلقه‌ ی آروماتیک توکوفرول‌ها مربوط می‌ شود که هیدروژن را به رادیکال‌ های آزاد خنثی یا گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) می‌دهد. فعالیت آنتی‌اکسیدانی ایزوفرم‌های آلفا، بتا و گاما توکوترینول‌ها و توکوفرول‌ها مشابه است؛ اما ایزوفرم گاما هنگامی که توسط روش‌های پیرو گالو سولفون فتالئین و 2،7- دی کلرو دی هیدرو فلورسئین دی استات آزمایش شد؛ فعالیت آنتی‌اکسیدانی ضعیف‌ تری را نشان داد.
در این زمینه، اخیرا اثربخشی فعالیت آنتی‌اکسیدانی ویتامین E بر روی گونه‌های فعال نیتروژن (RNS) توجه بیشتری را به خود جلب کرده است. گونه‌ های فعال نیتروژن عبارتند از: نیتریک اکسید (NO)، نیتروژن دی اکسید (NO2) و پراکسی نیتریت (–ONOO).
از سوی دیگر، مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که ویتامین E تحت شرایط خاص می‌تواند به طور متناوب به پرواکسیدان تبدیل شود؛ از جمله‌ ی این شرایط عبارتند از: جریان ثابتی از رادیکال‌های آزاد آغازکننده و عدم وجود همزمان آنتی‌ اکسیدان‌های دیگر مانند ویتامین C. علاوه بر این، شواهد بدست آمده از مطالعات in vivo نشان می‌دهند که ویتامین E ممکن است در دوزهای بالا یا در افراد سیگاری که رژیم غذایی حاوی چربی‌های اشباع شده با چند پیوند دوگانه دارند؛ اثرات پرو اکسیدانی بروزدهد.
 

فراتر از فعالیت آنتی‌اکسیدانی ویتامین E

فعالیت بیولوژیکی ویتامین E به خواص آنتی‌ اکسیدانی آن محدود نیست. در واقع، فرم‌های ویتامین E در تنظیم پاسخ التهابی، بیان ژن، آنزیم‌های متصل به غشاء، تنظیم سیگنالینگ سلولی و تکثیر سلولی نقش دارند.
در طول دو دهه‌ی گذشته، ویتامین E اثرات مستقیم و غیرمستقیمی بر چند آنزیم دخیل در انتقال سیگنال از خود نشان داده است؛ از جمله‌ی این آنزیم‌ها عبارتند از: پروتئین کیناز C (PKC)، پروتئین فسفاتاز 2A (PP2A)، پروتئین تیروزین فسفاتاز (PTP)، پروتئین تیروزین کیناز (PTK)، دی آسیل گلیسرول کیناز (DAGK)، 5، 12 و 15- لیپوکسیژناز (5، 12 و 15- LOX)، فسفولیپاز A2  (PLA2)، سیکلواکسیژناز-2 (COX-2) و پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK).
اولین شواهد مبنی بر اینکه ویتامین E می‌تواند آنزیم‌های درگیر در انتقال سیگنال را تنظیم کند؛ از مطالعات انجام شده بر روی PKC زمانی که آلفا توکوفرول اثر مهاری خود را مستقل از فعالیت آنتی‌اکسیدانی نشان داد؛ می‌آید. مهار PKC توسط آلفا توکوفرول عمدتا با کاهش تکثیر سلولی در سلول‌های مختلف، از جمله سلول‌های عضلات صاف عروق، مونوسیت‌ها/ ماکروفاژها، نوتروفیل‌ها، فیبروبلاست‌ها، سلول‌های مزانژیال و همچنین رده‌های مختلف سلول سرطانی همراه است. علاوه بر تداخل با تکثیر سلولی، مهار PKC توسط آلفا توکوفرول، NADPH- اکسیداز را در مونوسیت‌ها مهارمی‌کند که منجر به تولید سوپراکسید کمتر می‌شود. همچنین، مهار PKC توسط آلفا توکوفرول و بتا توکوفرول، ترشح اندوتلین را در سلول‌های اندوتلیال سرکوب کرد.
یکی دیگرازشواهد حاکی از عملکرد غیر آنتی اکسیدانی آلفا توکوفرول، به نقش آن در تنظیم بیان ژن‌های خاص مربوط می‌ شود که نه تنها در استرس اکسیداتیو بلکه همچنین در هومئوستاز کلسترول، مسیرهای التهابی و نقل و انتقال سلولی دخیل هستند. این ژن‌ها شامل ژن‌های کد کننده‌ی پروتئین‌های درگیردرالتهاب و چسبندگی سلولی (مانند E- سلکتین، مولکول چسبندگی بین سلولی نوع 1، ﻣﻮﻟﻜﻮﻝ ﭼﺴﺒﻨﺪﮔﻲ ﺳﻠﻮﻝ‌ﻫﺎﻱ ﻋﺮﻭقی ﻧﻮﻉ 1 [VCAM]-1، اینتگرین، اینترلوکین (IL)- 1b، IL-2, IL-4 و فاکتور رشد تغییر دهنده‌ی بتا TGF-β) )، تشکیل و تجزیه‌ ی ماتریکس خارج سلولی (تروپومیوزین، گلیکوپروتئین IIb، کلاژن A1، ماتریکس متالوپروتئیناز [MMP]-1, MMP-19 و فاکتور رشد بافت همبند)، تنظیم چرخه‌ ی سلولی (سیکلین D1، سیکلین E1 و P27)، لیپوپروتئین دخیل در کنترل رونویسی (گیرنده‌ی فعال کننده‌ی تكثير پروكسي زوم گاما [PPAR]-γ)، گیرنده‌ها (CD36، گیرنده‌ی روبنده‌ی[4]کلاس B نوع 1، گیرنده‌ی لیپوپروتئین با چگالی پایین) و متابولیسم (سیتوکروم P450 3A4 [CYP3A4] و HMG-CoA ردوکتاز) هستند.