تاثیر رژیم غذایی مدیترانه ­ای و فعالیت فیزیکی بر روی بیماری کبد چرب غیر الکلی

چکیده

نکته­ ی اصلی: اغلب پیشرفت­های اخیر در مدیریت و درمان بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) نشان می ­دهند که یک روش چند بعدی احتمالا بهترین نتایج را ایجاد می­کند. مطالعه‌ ی ما اثربخشی یک روش چند رشته ­ای 6 ماهه را که به طور مشترک توسط یک متخصص گوارش و یک متخصص تغذیه با مجوز مشاوره انجام شد را ارزیابی می­کند. این روش بر کاهش شدت NAFLD، وزن، شاخص­ های آنتروپومتری، فاکتورهای خطر بیماری قلبی عروقی و نرمال ­سازی شاخص متابولیک و همچنین آنزیم­های کبدی موثر بود. مطالعه­ ی کنونی این فرضیه که رژیم غذایی مدیترانه ­ای (MedDiet) و سبک زندگی فعال­ تر می­تواند به عنوان یک رویکرد درمانی ایمن برای کاهش شدت NAFLD مورد توجه قرار گیرد را تقویت می­کند.

مقدمه

بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) یک مسئله­ ی مربوط به سلامت عمومی می­باشد؛ زیرا علت اصلی بیماری‌های کبدی مزمن در سراسر جهان است. تقریبا 20 تا 30 درصد از جمعیت بزرگسال، به بیماری کبد چرب غیر الکلی مبتلا هستند؛ همین امر موجب می­شود، NAFLD شایع­ ترین بیماری کبدی در کشورهای توسعه ­یافته باشد. NAFLD نتیجه ­­ی تجمع چربی در کبد (به طوری که چربی بیش از 5 درصد از کل وزن کبد را تشکیل    می­ دهد) در صورت عدم مصرف بیش از حد الکل (معمولا به ترتیب با استفاده از آستانه ­ی 20 و 30 گرم/ روز برای زنان و مردان ارزیابی می­شود) است.


NAFLD شامل دو بیماری متمایز از نظر پاتولوژیک با پیش ­بینی ­های مختلف است: کبد چرب غیر الکلی (NALF) و استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH) ؛ NASH طیف گسترده­ای از شدت بیماری­ را در بر می­گیرد؛ از جمله فیبروز و سیروز و افزایش پیشرفت کارسینوم هپاتوسلولار. NAFLD یک بیماری چند عاملی بوده و مکانیسم دقیق آن ناشناخته است. NAFLD معمولا با یک یا چند شرایطی که به بروز سندروم متابولیک (MS) (دیابت شیرین، چاقی، فشار خون بالا و هیپر لیپیدمی) کمک می­کنند؛ مرتبط است و بنابراین به عنوان تظاهر کبدی این سندروم در نظر گرفته می­شود.


چندین روش درمانی برای NAFLD در دهه­ های اخیر پیشنهاد شده است؛ اما ایمنی و اثربخشی هیچ یک از آنها ثابت نشده است. در میان اقدامات درمانی، می­توان به کاهش وزن (به عنوان مثال، رژیم غذایی کم کالری، ورزش و جراحی چاقی)، عوامل حساس کننده در برابر انسولین و اینکرتین ­ها (هورمونی که باعث افزایش ترشح انسولین می­شود)، داروهای کاهنده­ ی چربی (به عنوان مثال، استاتین ­ها)، آنتی اکسیدان­ ها (به عنوان مثال، ویتامین E) و درمان کمبود ویتامین D3 اشاره کرد. درمان­ های دارویی در کاهش استئاتوز کبدی یا التهاب همیشه موفق نبوده­اند. از سوی دیگر، سایر داروها مانند تیازولیدیندیون­ ها[2] در بهبود بافت ­شناسی کبد موفقیت­ هایی داشته­ اند؛ اما عوارض جانبی نامطلوبی مانند افزایش وزن دارند.


شواهد اپیدمیولوژیک ارتباط نزدیک بین سبک زندگی ناسالم (عمدتا به رژیم غذایی و عدم فعالیت فیزیکی مربوط می­شود) و NAFLD را نشان می­دهند و از این رو یک توافق عمومی در مورد استفاده از یک رژیم غذایی سالم و فعالیت فیزیکی منظم به عنوان پایه­ های اصلی درمان NAFLD وجود دارد. علاوه بر این، این مداخلات درمانی در بهبود شرایط MS و خطر مرتبط با بیماری قلبی عروقی (CVD) موثر هستند.


تا کنون چندین مدل رژیم غذایی برای کاهش شدت و جلوگیری از NAFLD پیشنهاد شده است. در میان این مدل ­ها، رژیم غذایی مدیترانه­ ای (MedDiet) می­تواند به عنوان یکی از سالم ­ترین رژیم ­ها در نظر گرفته شود؛ زیرا در بروز پایین­تر بیماری ­های مزمن از جمله CVD، چاقی، سرطان ­ها نقش دارد؛ علاوه بر این، مرگ و میر کلی نشان ­دهنده­ ی ایمنی، دلپذیری و ثبات آن است. با توجه به مطالعاتی که در چند سال اخیر انجام شده ­اند ؛ رژیم غذایی مدیترانه ­ای موثرترین راه برای کاهش وزن است و اثرات مفیدی بر روی تمام عوامل خطر مرتبط با MS و NAFLD دارد؛ همانطور که در منبع 21 بیان شده است، پیروی بیشتر از رژیم غذایی مدیترانه­ ای به نظر می­رسد تاثیر مفیدی بر روی شدت بیماری در بیماران مبتلا به NAFLD دارد.


افزایش فعالیت بدنی معمول فی نفسه یا از طریق کاهش وزن، در کاهش شدت NAFLD تاثیر مثبتی دارد و به دلیل تاثیرات مفید خود بر روی کاهش خطر پیشرفت MS به خوبی شناخته شده است. برخی از مطالعات همچنین نشان داده ­اند که افزایش فعالیت فیزیکی منظم  و آمادگی قلبی تنفسی ارتباط معکوسی با NAFLD دارند.
برای همه­ ی این دلایل، یک برنامه­ ی سازمان یافته با هدف تغییر سبک زندگی به سوی استفاده از یک رژیم غذایی سالم (با 7- 10 درصد کاهش وزن در بیماران دارای اضافه وزن و چاق) و انجام فعالیت بدنی منظم، بهترین توصیه برای درمان NAFLD است.


با این وجود، تغییر سبک زندگی به دلایل مختلف به سختی انجام شده و در درازمدت حفظ می­شود. به طور خاص، با وجود اینکه بسیاری از بیماران از اهمیت رژیم غذایی سالم و فعالیت فیزیکی عادی آگاه هستند؛ اما در پیدا کردن انگیزه­ ای برای تغییر سبک زندگی ناسالم خود مشکل دارند. Centis و همکارانش (29) گزارش دادند که بیماران مبتلا به NAFLD، آمادگی کمتری برای تغییر فعالیت فیزیکی دارند و 50 درصد از بیماران در  مرحله­ ی قبل از تفکر یا تفکر در مورد تغییر یعنی مقاومت در برابر افزایش تمرینات بدنی تقسیم ­بندی شدند.
به همین دلیل، به منظور افزایش موفقیت رویکرد تغییر سبک زندگی به سوی یک رژیم غذایی سالم و فعالیت بدنی منظم، نیاز به تغییر از رویکرد تجربی سنتی به یک روش تشخیصی، چند رشته ­ای، اختیاری متناسب با اولویت ­های بیمار وجود دارد.


در این مطالعه، ما اثربخشی مشاوره­ ی تغذیه را بر روی کاهش شدت NAFLD، کاهش وزن، شاخص­ های متابولیک و آنتروپومتری و آنزیم­های کبدی آزمایش کردیم. این روش با همکاری نزدیک یک متخصص گوارش و یک متخصص تغذیه با مجوز مشاوره انجام شد و هدف آن حمایت از بیماران برای حرکت به سوی سبک زندگی شامل رژیم غذایی مدیترانه­ ای و فعالیت بدنی منظم بود.
 

مواد و روش ­ها

طراحی مطالعه و سنجش نتایج

این مطالعه ­ی مشاهده­ ای یک مداخله­ ی 6 ماهه را برای درمان بیماران مبتلا به NAFLD پیشنهاد می­کند. این روش مبتنی بر مداخلات بالینی و رژیم غذایی مدیترانه­ ای است و به ترتیب توسط یک متخصص گوارش و یک متخصص تغذیه با مجوز تغذیه اجرا می­شود. نوآوری این روش، استفاده از مشاوره­ ی تغذیه برای تقویت انگیزه­ ی شرکت­ کنندگان و افزایش پایبندی به توصیه­ های سبک زندگی سالم و در عین حال، آموزش و ترویج عادات غذایی سالم در طول زندگی است.


شرکت­ کنندگان به طور منظم ویزیت شدند و آنالیز دقیقی برای ارزیابی شرایط بالینی و سلامت، بیوشیمی، عادات غذایی، سطح فعالیت فیزیکی، سبک زندگی و آنتروپومتری بیماران انجام شد. متخصص تغذیه همچنین     برنامه­ ی غذایی و فعالیت بدنی (شامل 3 روز هفته و 1 روز آخر هفته) را در اختیار بیماران قرار داد. شرکت‌ کنندگان واجد شرایط در جلسه­ ی دوم (بعد از ۱ هفته) با متخصص تغذیه که یادداشت­ های مربوط به مصرف غذا و فعالیت ­های بدنی را جمع­­آوری کرده بود (سپس برای بررسی و بازبینی بیشتر نتایج حاصل از اولین مصاحبه مورد استفاده قرار گرفتند)؛ ملاقات کردند و منابع نوشته­ ی شده حاوی هرم مواد غذایی، دستورالعمل ­ها و نکات مربوط به تغذیه­ ی سالم، اطلاعات اولیه در مورد اندازه ­ی غذا، نمونه­ هایی برای کاهش مصرف غذا (حداکثر کاهش کالری، 500 کیلو کالری/ روز) و توصیه­ های رژیم غذایی به بیماران تحویل داده شد.


این برنامه ­ها به طور خاص و متناسب با نیازهای غذایی، بیماری­ها (در صورت وجود) و اطلاعات دیگر و یا نیازمندی­ های مطرح شده در طول اولین جلسه طراحی شده بودند و شامل برنامه­ های غذایی روزانه و هفتگی و پیشنهاداتی برای ترکیب غذایی که بیماران را به مدیریت برنامه ­ی غذایی خود با توجه به رژیم غذایی مدیترانه ­ای تشویق می­کنند؛ هستند. در این جلسه همچنین روند مشاوره آغاز می­شود (به ادامه­ ی مطلب نگاه کنید).


در طول جلسات ماهانه که برای فرآیند مشاوره انجام می­شود؛ متخصص تغذیه همچنین پایبندی به توصیه­ های رژیم غذایی را ارزیابی می­کند؛ تنظیمات نهایی را انجام می­دهد؛ شاخص آنتروپومتری را ارزیابی نموده و به     شرکت­ کنندگان در حفظ انگیزه­ ها کمک می­کند.
ویژگی­ های بیوشیمیایی بیمار در مداخلات میانی و انتهایی (3 و 6 ماه) انجام شد و سونوگرافی در پایان مداخله (6 ماه) تکرار شد.
نقاط پایانی زیر برای ارزیابی اثربخشی روش پیشنهادی تعیین شد: 1) کاهش حداقل 1 واحد درجه­ی استئاتوز، 2) 7 درصد کاهش وزن (مطابق با EASL-EASD-EASO) یا دستیابی و حفظ وزن طبیعی 3) نرمال­سازی یا بهبود شاخص ­های متابولیک (کلسترول تام (Tot-Chol)/ HDL- کلسترول، LDL- کلسترول، گلوکز سرم، تری گلیسرید (TG)) و 4) نرمال­سازی یا بهبود ALT, AST, GGT.

نام نویسی از شرکت کنندگان وبررسی واجد شرایط بودن آن ها

برای این مطالعه، 46 بیمار بالغ (26- 71 ساله) که اخیرا (6 ماه پیش) NAFLD در آنها تشخیص داده شده بود؛ از فوریه­ ی 2016 تا اوت 2016، به صورت سرپایی در واحد گاستروانترولوژی، بیمارستان دانشگاه Careggi ویزیت شدند.

تشخیص بر اساس معیارهای بالینی، سونوگرافی و آزمایشگاهی و بعد از حذف سایر علل بیماری مزمن کبدی (ویروس هپاتیت B و C، بیماری خود ایمنی و متابولیک) انجام شد و مصرف الکل بیشتر از 20 گرم/ روز (توسط بستگان تایید شده است) نبود.

برخی از شرکت­ کنندگان در صورتی که 1) قادر به اعلام رضایت آگاهانه برای شرکت در مطالعه نبودند 2) دارای شواهدی از پیشرفت بیماری کبدی (سیروز، کارسینوم هپاتوسلولار) بودند، 3) آسیب­ های مرتبط با بیماری­ های بالینی (به عنوان مثال، بیماری­های ریوی، معده­ای- روده ­ای، کلیوی، متابولیک، هماتولوژیک، عصبی، بیماری‌های روانی، سیستمیک یا هر بیماری عفونی حاد یا علامتی از بیماری حاد) را داشتند، 4) دارای منع استعمال بودند از جمله پرخوری عصبی، سوء مصرف مواد، افسردگی بالینی قابل توجه یا مراقبت­های روانپزشکی جاری بودند؛ از مطالعه حذف شدند. این مطالعه توسط کمیته­ی اخلاقی مناسب (“Centro, RC” 30.11.02.2016) تایید و مطابق با اعلامیه ­ی هلسینکی انجام شد. تمامی بیماران قبل از نام­نویسی، رضایت نامه­ ی کتبی خود را تحویل دادند.
 

مداخلات تغذیه ­ای

مداخله­ ی تغذیه­ ای بر اساس رژیم غذایی مدیترانه ­ای که اولین بار توسط Keys و همکارانش در " The Seven Countries Study" معرفی و توصیف شده بود؛ انجام شد. بعد از آن مطالعه، چندین مطالعه­ ی دیگر تاثیرات مفید و نتایج رژیم غذایی مدیترانه ­ای را بر روی سلامت عموم به خصوص کاهش مرگ و میر، عوامل خطر بیماری­های قلبی عروقی و سرطان تایید کردند.

رژیم غذایی مدیترانه­ ای بر اساس استفاده­ ی متعادل از غذاهای غنی از فیبر، آنتی اکسیدان­ها و اسیدهای چرب غیر اشباع بود و در واقع یک روش تغذیه­ ی سالم برای کاهش مصرف چربی­ های حیوانی و کلسترول در رژیم غذایی با یک تعادل مناسب بین مصرف انرژی و هزینه طراحی شده است. از این رو، رژیم غذایی مدیترانه­ ای با مصرف زیاد سبزیجات، میوه­ ها، غلات تخلیص نشده، حبوبات و سیب­زمینی، مصرف متوسط ماهی و مرغ و مصرف پایین لبنیات چربی­ های کامل، گوشت قرمز و محصولات آن و شیرینی­ های خانگی مشخص می­شود. روغن زیتون منبع اصلی چربی مورد استفاده برای آماده­ سازی و مصرف غذا است. وعده­ های غذایی اغلب همراه با مقادیر کم تا متوسط نوشیدنی مصرف می­شوند. از جمله درشت ­مغذی ­هایی که در رژیم غذایی مدیترانه­ ای وجود دارند؛ عبارتند از: 55- 60 درصد از کربوهیدرات ­هایی است که 80 درصد آنها، کربوهیدرات­ های پیچیده (نان، ماکارونی، برنج) هستند، 10 -15 درصد از پروتئین ­هایی که حدود 60 درصد از آنها منشا حیوانی دارند (به خصوص گوشت سفید، ماهی)، 25- 30 درصد چربی (اغلب روغن زیتون).

رژیم غذایی مدیترانه ­ای همچنین یک نمایش گرافیکی دارد که معمولا یک هرم غذایی است که آخرین نسخه ­ی آن توسط نویسنده­ ی منبع 32 توصیف شده است. نمایش گرافیکی از الگوی پیشین پیروی می­کند: در پایه­ ی هرم، اسامی آن دسته از مواد غذایی که باید در رژیم غذایی وجود داشته باشند و بیشترین جذب انرژی را دارند؛ ذکر شده است و در سطوح بالاتر هرم، غذاهایی نام برده شده­اند که باید در مقادیر متوسط خورده شوند مانند غذاهایی با منشا حیوانی یا غنی از قندها و چربی­ هایی که باید در مقادیر کم خورده شوند و برخی از غذاهایی که برای موارد خاص مصرف می­شوند.

همراه با توصیه ­های مربوط به میزان مصرف غذا، ترکیب عناصر فرهنگی و سبک زندگی یکی از نوآوری­های آخرین نسخه­ ی هرم است. این مفاهیم که خارج از هرم اما در پایه ­ی آن نشان داده شده­ اند؛ عبارتند از: رعایت اعتدال در طول رژیم، اجتماعی شدن، فعالیت ­های آشپزی، فعالیت بدنی، استراحت کافی، فصلی بودن و محصولات سنتی، محلی، سازگار با محیط زیست و متنوع.
 

مارکرهای انتروپومتری, بیوشیمیایی و التهابی

 وزن، قد، دور کمر، دور مفصل ران، شاخص توده­ ی بدنی (BMI) با استفاده از روش­ های استاندارد توسط متخصص تغذیه اندازه­ گیری شد.
سطح آنزیم­ های کبدی (AST, ALT، آلکالین فسفاتاز، GGT)، کلسترول تام، HDL- کلسترول، گلوکز سرم، تری گلیسرید، شاخص مقاومت به انسولین HOMA-IR و QUICKI محاسبه شد یا از پرونده ­های پزشکی ارائه شده توسط شرکت­ کنندگان بدست آمدند.

شاخص ­های مربوط به NAFLD نیز محاسبه شدند: شاخص Kotronen و امتیاز چربی کبد در NAFLD، شاخص کبد چرب (FLI) و شاخص چربی احشایی (VAI). از شاخص Kotronen به عنوان عامل پیش‌بینی‌ کننده­ ی درصد چربی کبد استفاده می­شود. امتیاز چربی کبد در NAFLD امکان شناسایی NAFLD را با استفاده از داده ­های بالینی و آزمایشگاهی در دسترس فراهم می­کند. شاخص FLI، احتمال استئاتوز کبدی قابل توجه را  اندازه­ گیری می­کند (مقادیر کمتر از 30، احتمال وجود کبد چرب را رد کرد و مقادیر بالاتر مساوی 60، کبد چرب را تایید نمود). VAI شاخصی از چربی احشایی مرتبط با خطر ابتلا به اختلال قلبی و متابولیکی است.

به منظور انجام یک ارزیابی بالینی و تغذیه ­ای بزرگ، برخی از شاخص ­های خطر قلبی عروقی (Tot-Chol/HDL, LDL/HDL, TG/HDL و شاخص آنتروژنیک پلاسما (AIP)) و شاخص­ های التهاب سیستمیک (نسبت پلاکت به لنفوسیت (PLR) و نسبت نوتروفیل به لنفوسیت (NLR)، مارکر MS (محصول تجمع چربی (LAP) و دو شاخص مورد استفاده برای ارزیابی فیبروز کبدی پیشرفته در بیماران مبتلا به NAFLD (BARD و NAFLD) برآورد شدند.
 

ارزیابی پایبندی به رژیم غذایی مدیترانه ­ای

سطح پایبندی به الگوی رژیم غذایی مدیترانه ­ای با استفاده از امتیاز رژیم غذایی مدیترانه ­ای (MedDietScore) که توسط Panagiotakos و همکارانش (36) تعریف شده بود؛ ارزیابی شد. به طور خلاصه، برای محاسبه ­ی این امتیاز، مصرف 9 گروه غذایی (غذای نشاسته ­دار تصفیه نشده، سیب ­زمینی، میوه، سبزیجات، حبوبات، ماهی، گوشت و محصولات گوشتی، مرغ و محصولات لبنی کامل) و همچنین روغن زیتون و نوشیدنی­ های الکلی باید مورد توجه قرار گیرد. برای هر ماده ­ی غذایی یک امتیاز بر اساس فراوانی مصرف تعیین می­شود. برای مواد غذایی نزدیک به رژیم غذایی مدیترانه ­ای، امتیاز بالاتر است و برعکس برای اقلام غذایی که مطابق با این رژیم غذایی نیستند؛ امتیاز کمتر است. برای کسب اطلاعات بیشتر، به مقاله ­ی Panagiotakos و همکارانش (36) مراجعه کنید.
 

روند مشاوره

مشاوره یک روند مداوم است که طول مدت درمان را در بر می­گیرد و در هر جلسه، متخصص تغذیه و بیمار در مورد فرصت ارزیابی مجدد اهداف و استراتژی­ ها برای رسیدن به اهداف تعیین شده بحث می­کنند. در طول روند مشاوره، متخصص تغذیه و بیمار با یکدیگر برای شناسایی زمینه ­هایی که نیازمند تغییر هستند؛ همکاری می­کنند؛ تغییرات را الویت­بندی نموده و مشکلات را حل می­کنند.
در این مطالعه، روند مشاوره متناسب با شرایط فرد طراحی شد و شامل 6 جلسه ماهانه 30 – 45 دقیقه­ای با هدف افزایش انگیزه­ی درونی و تسهیل تغییر رفتار در مورد رژیم غذایی و سبک زندگی (از لحاظ سطح فعالیت فیزیکی) است. تکنیک ­های مورد استفاده عمدتا عبارت بودند از: مصاحبه ­ی انگیزشی، گوش دادن فعال و تکنیک­های Rogers/PNL/Gestalt.
با توجه به عادات غذایی، بیماران به منظور تقویت توانایی خود برای پیروی موفقیت ­آمیز و پایبندی به توصیه‌هایی که در منابع کتبی و مداخلات رژیم غذایی که در بخش قبل توضیح داده شده بودند؛ تشویق می­شدند.

متخصص تغذیه در ابتدا به بیمار توضیح می­ دهد که تغییر رژیم غذایی باید یک فرآیند تدریجی باشد و چالش واقعی نباید در تغییرات اولیه رژیم غذایی رخ دهد؛ بلکه باید در حفظ این تغییرات در طول زمان ایجاد شود. این روند ممکن است با یک یا دو تغییر رژیم غذایی ساده شروع شود و به تدریج تغییرات اضافی یا دشوارتر در طول چند هفته یا چند ماه اعمال می­شوند. علاوه بر این، عوامل موثر بر تصمیمات غذایی (پیش ­زمینه­ ی قومی، مذهب، نسبت گروهی، وضعیت اجتماعی- اقتصادی) در طی جلسات مورد توجه قرار می­گیرند.
متخصص تغذیه و بیمار همچنین اهداف رفتارگرا را با تمرکز بر رفتارهای مورد نیاز برای دستیابی به تغییر غذایی مطلوب و نه بر اساس ارزش ­های مطلق مانند دستیابی به وزن بدنی خاص، تعیین می­کنند. هنگامی که تغییرات مورد نیاز و اهداف شناسایی می­شوند؛ بیمار و مشاور تغذیه به مشکلات بالقوه ­ای که ممکن است ایجاد شوند؛ فکر می­کنند (به عنوان مثال، خرید غذاهای مختلف، برنامه ­ریزی برای وقایع اجتماعی یا تهیه­ ی غذاهای خاص).

با توجه به نگرانی­ هایی که در مورد فعالیت بدنی وجود دارد؛ از روش مشاوره عمدتا برای تشویق بیماران برای افزایش فعالیت فیزیکی آنها استفاده می­شود. یک روش انگیزشی به جای یک روش تجربی برای حمایت از یک شیوه­ ی زندگی فعال­ تر مورد استفاده قرار گرفت؛ یعنی تلاش برای افزایش سطح عمومی فعالیت در طول روز و فعالیت هر روزه تا رسیدن به سطح پایدار و سازگار با شرایط فیزیکی و زمان در دسترس.

در طول جلسات، بیماران و مشاور تغذیه سعی کردند اهداف قابل دستیابی متناسب با شرایط فیزیکی بیمار را تنظیم کنند. افرادی که دارای سطح فعالیت فیزیکی بسیار محدودی بودند؛ برای شروع شناسایی و بکارگیری روش­ های عملی برای افزایش فعالیت­ های فیزیکی خود تشویق شدند. برای مثال، افراد مسن­تر و چاق، تشویق شدند تا فعالیت­ های روزانه­ای که می­ توانند فعالیت بدنی آن­ها را افزایش دهند را شناسایی کنند (به عنوان مثال، قدم زدن، دوچرخه سواری، یک ایستگاه زودتر پیاده شدن از اتوبوس، بالا رفتن از پله ­ها به جای استفاده از آسانسور، قدم زدن با سگ ­ها، قدم زدن با کودکان و غیره). همه­ی بیمارانی که هیچ گونه محدودیت جسمی نداشتند، تشویق شده بودند تا فعالیت ­های جسمی را شناسایی کنند و آن­ها را به طور منظم انجام دهند. برای این بیماران، هدف نهایی، یک فعالیت فیزیکی همیشگی با بار کاری بیشتر از 20METs/h در هفته بود (متناظر با 3 ساعت/ در هفته فعالیت جسمی با شدت متوسط) که در مطالعه ­ی Montesi و همکارانش مورد استفاده قرار گرفته بود.
 

ارزیابی سونوگرافی NAFLD

شدت NAFLD توسط سونوگرافی (US) ارزیابی شده بود (سونوگرافی آلفا 7، موسسه­ی پزشکی هیتاچی آلوکا مریکا). نتایج US همیشه توسط بررسی­کنندگان مشابه که در اجرا و تفسیر US کبدی مجرب بودند؛ تفسیر می­ شود و این افراد نسبت به داده ­های بالینی بی ­اطلاع بودند. یافته ­های سونوگرافی که به طور اختصاصی ارزیابی شده بودند؛ شامل کنتراست کبدی – کلیوی، اکو­های روشن از کبد، تضعیف عمیق، محو شدن عروق و یافته­ های غیراختصاصی اکوهای ناهمگن بود. درجه­ ی استئاتوز در طی US به صورت عدم وجود (0)، ملایم (1)، متوسط (2) و شدید (3) درجه بندی شده بود. اگر بافت، همگن بود؛ اکوهای با سطح صاف را در مقایسه با کورتکس کلیوی و رگ دار شدن کافی عروق کلیوی و دیافراگم را نشان داده بود، پس تصویر کبدی مورد آنالیز، نرمال بود (درجه 0). معیار برای تعیین درجه­ی استئاتوز کبدی شامل این موارد بود: حضور اکوهای روشن یا افزایش کنتراست کبدی – کلیوی که شاخصی از استئاتوز ملایم بود (درجه 1)؛ حضور هر دو اکوی روشن و افزایش کنتراست کبدی – کلیوی و همچنین محو شدن عروق که شاخصی از استئاتوز متوسط بود (درجه 2)؛ استئاتوز شدید زمانی در نظر گرفته می­ شود که علاوه بر معیار استئاتوز متوسط، شواهدی برای  تضعیف اشعه­ ی خلفی و عدم عروق دار شدن دیافراگم نیز وجود داشت (درجه 3) (38).
 

آنالیز آماری

اکسل 2007 و IBM SPSS برای ویندوز 20.0.0 برای همه­ی محاسبات آماری مورد استفاده قرار گرفت. متغیرهای پیوسته به صورت میانگین  انحراف استاندارد بیان شدند؛ در حالی که متغیرهای مطلق (قطعی) به صورت فراوانی ارائه شدند. تی تست غیر زوجی (2 دنباله­ ای) برای بررسی تفاوت بین حالت پایه، میانه­ی درمان (3 ماه) و پایان درمان (6 ماه) مورد استفاده قرار گرفت. توزیع فیشر برای ارزیابی معنی­داری رگرسیون خطی بین درجه­ی استئاتوز و آنتروپومتری، پارامترهای بالینی و متابولیک در حالت پایه (BL)، میانه­ ی درمان (3 ماه) و پایان درمان (6 ماه) مورد استفاده قرار گرفت. همه­ی p-valueهای گزارش شده بر اساس تست ­های دوطرفه بودند و با یک سطح معنی ­داری 5% مورد مقایسه قرار گرفته بودند (p0.05).
 

نتایج

خصوصیات بیماران

جلسه ­ی غربالگری بر روی 82 شرکت کننده ­ی بالقوه انجام شد که از بین آن­ها 36 نفر کنار گذاشته شدند و 46 نفر به کار گرفته شدند. تمام بیماران ایتالیایی و از نژاد سفید پوست (قفقازی) بودند. جدول 11، به طور خلاصه خصوصیات بیماران به کار گرفته شده برای مطالعه بر حسب سن، جنس، آنتروپومتری، BMI و درجه­ی استئاتوز، مولفه­های MS (39)، رتبه­ی MedDiet، فعالیت فیزیکی و عادت سیگار کشیدن را بیان کرده است.

جدول 22 روی 12 بیمار با MS تمرکز دارد که نشان دهنده ی تعداد بیمارانی است که توسط هر مولفه تحت تاثیر قرار گرفته ­اند. در لحظه­ ی شمول در مطالعه، 5 نفر از 12 بیمار مبتلا به MS برای یک یا تعداد بیشتری از مولفه­ های MS، تحت درمان قرار گرفته بودند (5 نفر برای پرفشاری و 2 نفر نیز برای دیس لیپیدمی) و 4 بیمار بدون MS برای دیابت نوع 2 تحت درمان بودند. در همه­ ی موارد، درمان، در کل مطالعه، بدون تغییر مانده بود.
 

اثر درمان روی درجه­ ی استئاتوز، وزن و آنزیم ­های کبدی

در حالت پایه، استئاتوز برای 3 بیمار، درجه 1 بود (7%)؛ برای 19 بیمار، درجه 2 بود (41%) و برای 24 بیمار درجه 3 بود (52%). در انتهای درمان، استئاتوز در 9 بیمار پس روی کرده بود (20%)، 15 بیمار استئاتوز درجه 1 (33%)، 18 بیمار درجه 2 (39%) و فقط 4 بیمار هنوز استئاتوز درجه 3 (9%) داشتند. توزیع بیماران از نظر درجه ­ی استئاتوز در حالت پایه و انتهای درمان در شکل 1.1 نشان داده شده است. درصد بیماران با استئاتوز شدید کمی بیشتر از 50% در حالت پایه و زیر 10% بعد از درمان بود.

در حالت پایه، 35 بیمار اضافه وزن داشتند (BMI) و 11 مورد وزن نرمال داشتند. در انتهای درمان، بیمارانی با یک وزن نرمال، به 20 نفر افزایش پیدا کرده بودند. در بین بیماران دارای اضافه وزن در حالت پایه، 12 مورد به یک کاهش وزن حداقل 7% دست پیدا کرده بودند و در 7 مورد، آن­ها به یک وزن نرمال دست پیدا کرده بودند. در انتهای درمان، مساله­ ی وزن برای 25 نفر از 46 بیمار برطرف شده بود (یعنی 54.3%)


در مورد آنزیم ­های کبدی، شکل 22، درصد مقادیر غیرطبیعی در حالت پایه، میانه­ ی مداخله (3 ماه) و پایان مداخله (6 ماه) را نشان می­دهد. تمام 3 آنزیم کبدی به طور معنی داری در طی درمان کاهش پیدا کرده بودند (جدول 3 را ببینید) و کاهش مقادیر غیرطبیعی، افزایش پیدا کرده بود. نرمال­سازی به ویژه برای آنزیم ­های ALT مشهود بود که تغییر مقادیر آن­ها از 67% در حالت پایه به زیر 11% بعد از درمان کاهش یافته بود.

جدول 3 نتایج آنالیز آماری که به منظور ارزیابی اثر درمان روی آنتروپومتری انجام شده­ بود و پارامترهای بالینی و متابولیک در نظر گرفته شده در این مطالعه را به طور خلاصه بیان کرده است.
چندین پارامتر یعنی BMI، دور کمر، نسبت دور کمر به لگن، AST، ALT، GGT، HDL، TG، گلوکز سرم، Tot-Chol/ HDL، LDL/HDL، TG/HDL، AIP، HOMA، QUICKI، FLI و LAP بهبود معنی ­داری را بین حالت پایه و انتهای درمان نشان داده بودند. در بین پارامترهایی که به طور مثبت توسط درمان بعد از 6 ماه تحت تاثیر قرار گرفته بودند؛ بیشتر آن­ها یعنی، BMI، دور کمر، نسبت دور کمر به لگن، AST، ALT، GGT، گلوکز سرم، Tot-Chol/ HDL، LDL/HDL،  HPMA، QUICKI، FLI و LAP (مردان)، بهبود معنی‌ داری را بعد از 3 ماه از آغاز درمان نشان داده بودند.
به منظور ارزیابی اثربخشی روش پیشنهاد شده در این مطالعه برای مدیریت NAFLD، رسیدن به نقاط انتهایی ارزیابی شده بود. شکل 3، درصد بیمارانی که به هدف دست پیدا کرده بودند را به صورت مجزا، برای هر   نقطه ­ی پایانی نشان می­دهد.

تمام معیارها برای حداقل 50% از بیماران به دست آمده بودند. درصد موفقیت به ویژه برای استئاتوز (بیشتر از 80%)، ALT، AST و GGT بالا بود.
مداخله، در افزایش درصد شرکت­ کنندگانی که فعالیت فیزیکی را به صورت منظم انجام داده بودند نیز موفقیت آمیز بود (حدود 49% در حالت پایه، و 60% در انتهای مداخله، شکل 4 ). به علاوه، افرادی که قادر به انجام فعالیت­ های فیزیکی به دلیل محدودیت ­های جسمی نبودند نیز مشارکت خودشان را در افزایش فعالیت­ های فیزیکی از طریق فعالیت ­های ساده­ ی روزانه، که در بخش مرتبط با فرایند مشاوره گفته شده بود، اعلام کرده بودند. 

جدول 4، ارتباط بین درجه ­ی استئاتوز و آنتروپومتری، پارامترهای بالینی و متابولیک که در این مطالعه در نظر گرفته شده است را نشان می­دهد.
فقط نسبت دور کمر به لگن و HOMA با درجه­ی استئاتوز هم در حالت پایه و هم در انتهای درمان مرتبط بود. برخی از پارامترها، به عنوان مثال، BMI، دور کمر، گلوکز سرم و QUICKI، هیچ ارتباط معنی داری را در حالت پایه نشان نداده بودند؛ اما این ارتباط در انتهای درمان مشاهده شده بود. سایر پارامترها از جمله، کلسترول تام، HDL، AST/ALT و PLR، این گرایش را فقط در انتهای درمان نشان داده بودند.

جدول 5، ارتباط بین BMI و آنتروپومتری، پارامترهای بالینی و متابولیک در نظر گرفته شده در این مطالعه را نشان می­دهد.
برخی پارامترها یعنی دور کمر، MS، HOMA-IR، QUICKI، شاخصKotronen ، امتیاز چربی کبد در NAFLD و LAP (مردان) با BMI در حالت پایه و انتهای درمان همبسته بود. برخی از پارامترها یعنی نسبت لگن به دور کمر، کلسترول تام، HDL، هیچ همبستگی معنی داری را در حالت پایه نشان ندادند؛ اما این همبستگی در انتهای درمان مشاهده شده بود. از طرف دیگر، FLI و BARD یک همبستگی معنی دار را در حالت پایه نشان داده بود. همبستگی بین BMI و استئاتوز قبلا گزارش شده بود؛ اگرچه، همبستگی بین BMI و امتیاز MedDiet معنی دار بود؛ اما فقط در حالت پایه در دسترس بود.
 

بحث

بیشتر پیشرفت­ه ای اخیر در مدیریت و درمان NAFLD نشان داد که رویکرد چندگانه با استفاده از یک تیم چند رشته ­ای احتمالا به بهترین نتیجه دست پیدا می­کند (40). ترکیب فعالیت فیزیکی، داروها و مداخلات غذایی  می­تواند اثربخش­تر از هر یک از آن­ها به تنهایی باشد . به علاوه، مداخله­ای که شایسته سازی شده باشد و هدف آن، تشویق خود توانمندسازی و تغییر رفتاری باشد برای افزایش موفقیت درمان­ها ضروری است (40).

این مطالعه­ ی مشاهده­ای که بر طبق این روند پژوهشی تنظیم شده است و هدف آن ارزیابی اثربخشی روش چند رشته ای 6 ماهه بود؛ توسط یک متخصص گوارش و یک متخصص تغذیه که مجوز درمان بیماران مبتلا به NAFLD را داشتند؛ انجام شد. مشاوره­ ی تغذیه به عنوان ابزاری برای تشویق بیماران برای بهبود سبک زندگی خودشان مورد استفاده قرار گرفته بود (عادات غذایی مبتنی بر رژیم غذایی مدیترانه­ ای و فعالیت­ فیزیکی منظم).
مطابق با نتایج ما، این روش به وضوح اثربخشی خود را بر روی کاهش شدت NAFL، کاهش وزن و شاخص­های آنتروپومتری و همچنین نرمال­سازی شاخص متابولیک و آنزیم­ها کبدی اثبات کرده است.

برخی از خصوصیات بیماران در حالت پایه، برای بحث در مورد نتایج به دست آمده، مناسب است. در ابتدا، جالب است تا یادآور شویم که امتیاز MedDiet مشابه با موارد گزارش شده توسطKontogianni  و همکارانش بود  (3.928.4 در این مطالعه و 5.032.5 در یک مطالعه­ی دیگر). مطابق با نتایج ما، امتیاز MedDiet معنی دار بود و ارتباط معکوسی با درجه­ی استئاتوز داشت (p=0.044) (جدول 4).

همچنین، درصد معنی داری از بیماران (حدود 25%) وزن نرمال داشتند که تایید می­کند که اگرچه تعادل انرژی مثبت و افزایش BMI به طور معنی­داری خطر NAFLD را افزایش می­ دهد؛ اما این بیماری ممکن است در افرادی با BMI نرمال نیز ایجاد شود (41) به عنوان مثال به عنوان پیامدی از عدم اصلاح سبک زندگی.

همچنین جالب است تاکید کنیم که BMI و دور کمر با درجه­ی NAFLD در حالت پایه مرتبط نیست؛ اما این ارتباط در پایان درمان برای هر دو پارامتر معنی­دار بود. در حالت پایه، خصوصیات بیماران توسط تغییر مقاومت به انسولین (IR) و حساسیت به انسولین نیز تعیین شد که به ترتیب توسط HOMA-IR و QUICKI تخمین زده شده بود؛ بنابراین همانطور که انتظار می­رفت، IR معمولا با NAFLD همبسته است (12) و اخیرا به عنوان جنبه­ ی کلیدی در پاتوفیزیولوژی NAFLD و MS شناسایی شده است .

کاهش شدت NAFLD بیماران، پیامد اصلی درمان بود. در حقیقت، اثرات رژیم غذایی مدیترانه­ای و افزایش فعالیت فیزیکی، هم به صورت پیوسته و هم به صورت مجزا، در چندین مطالعه بر حسب شاخص ­های مرتبط با NAFLD ، آنزیم­های کبدی ، کاهش خطر بیماری قلبی عروقی (44) یا بهبود در حساسیت به انسولین  مورد بررسی قرار گرفته است. به هرحال، مطالعه­ی مشاهده­ای حاضر، اولین موردی است که به طور اختصاصی اثرات یک روش چند رشته ­ای را با هدف ارتقا پایبندی به رژیم غذایی مدیترانه­ای و یک سبک زندگی فعال بر روی شدت NAFLD مورد بررسی قرار داده است.

مطابق با شکل 3، در بیشتر از 80% از بیماران، حداقل یک درجه کاهش شدت NAFLD مشاهده شده بود. نتایج ما، پیامدهای مثبت مطالعه­ی انجام شده توسطRyan  و همکارانش که یک اثر مثبت از MedDiet روی NAFLD مشاهده کرده بودند را تایید کرده است. به هرحال، نتایج نمی­توانند مستقیما مورد مقایسه قرار بگیرند که به دلیل روش­ های مختلف استفاده شده برای ارزیابی شدت NAFLD است.

درمان، اثرات مثبتی روی شاخص­های آنتروپومتری نشان داد. در حقیقت، BMI به طور میانگین از 6.1129.3 تا 6.2127.5 کاهش پیدا کرده بود، دور کمر به طور میانگین از 13.63101.25 تا 13.6496.24 کاهش پیدا کرده بود و نسبت لگن به دور کمر به طور میانگین از 0.080.95 تا 0.080.93 کاهش پیدا کرده بود.

نتایج عالی درمان توسط کاهش معنی دار شاخص Kotronen  (به اندازه­ی 35% میانگین و p0.01)، VAI (به اندازه­ی 28% میانگین و p0.01)، امتیاز چربی کبد در NAFLD (به اندازه­ی 18% میانگین و p) و FLI (به اندازه­ ی 21% میانگین و p) تایید شده بود. درجه­ی استئاتوز همبستگی معنی­داری را با شاخصKotronen  و امتیاز چربی کبد در NAFLD در حالت پایه و انتهای درمان نشان داده بود؛ در حالی که همبستگی درجه­ی استئاتوز با VAI فقط در حالت پایه معنی دار بود. عدم همبستگی در انتهای درمان می­توانست به دلیل تعداد قابل توجه بیمارانی باشد که پس روی بیماری را نشان داده بودند. در مقابل، شاخص FLI چه در حالت پایه و چه در انتهای درمان با درجه­ ی استئاتوز کبدی همبسته نبود.

در طی 6 ماه درمان، نیز بهبود پروفایل لیپیدی در چندین بیمار مشاهده شده بود (شکل 3). در حقیقت، با در نظر گرفتن میانگین مقادیر، کاهش کلسترول تام (40.78215.24 در مقابل 38.48207.18)، LDL (32.87137.70 در مقابل 32.65130.16) و TG (67.77133.39 در مقابل 65.14118.24) مشاهده شده بود؛ در حالی که افزایشی برای HDL (10.5949.72 در مقابل 11.8653.09) مشاهده شده بود
این درمان اثرات مثبتی روی آنزیم­های کبدی نیز داشت؛ به طوری که بهبود یا نرمال سازی AST (21.1136.16 در حالت پایه و 10.7024.84 در انتهای درمان)، ALT (31.9265.66 در حالت پایه و 19.5337.33 در انتهای درمان) و GGT (61.4360.19 در حالت پایه و 35.3639.73 در انتهای درمان) مشاهده شده بود (جدول 3 و شکل 3). اثر روی ALT با تغییر مقادیر، تقریبا به اندازه ­ی 70% در حالت پایه تا 10% در انتهای درمان کاهش پیدا کرده بود. نرمال سازی مقادیر برای AST نیز معنی دار بود (تغییر مقادیر در حالت پایه 3 برابر آن­ها در انتهای درمان بود) و GGT (تغییر مقادیر در انتهای درمان نصف شده بود).

اثرات مثبت رژیم غذایی مدیترانه ­ای بر روی آنزیم­های کبدی قبلا توسط Fraser  و همکارانش (43) در بیماران چاق مبتلا به دیابت نوع 2 و در مطالعه­ ی ATTICA که شیوع MS در بین بیش از 3000 فرد بالغ یونانی  را ارزیابی کرده بود؛ مشاهده شد. از طرف دیگر، جالب است تا یادآور شویم کهRyan  و همکارانش (46) یک اثر مثبت از رژیم غذایی مدیترانه ­ای را روی کاهش محتوای چربی کبدی مشاهده کردند (که توسط تصویربرداری رزونانس مغناطیسی ارزیابی شده بود) اما هیچ تفاوت معنی داری در مقادیر AST و ALT مشاهده نشده بود.

این درمان، همچنین اثرات مثبتی را بر روی مقاومت به انسولین و حساسیت به انسولین نشان داد:HOMA-IR به طور معنی داری در انتهای درمان نسبت به حالت پایه کاهش پیدا کرده بود (1.963.25 در مقابل 1.672.94، p) در حالی که QUICKI افزایش پیدا کرده بود (0.040.33 در مقابل 0.030.34). با در نظر گرفتن کاهش مشاهده شده برای درجه­ ی NAFLD، این نتیجه مورد انتظار بود، چون NAFLD، وضعیت IR را بدتر کرده بود و ممکن بود منجر به ایجاد دیابت نوع 2 در افراد مستعد شود . بهبود IR، مورد انتظار بود چون آن قبلا در مطالعات قبلی به عنوان پیامدی از درمان­هایی که روی MedDiet (46) یا افزایش فعالیت بدنی تمرکز داشتند، مشاهده شده بود .

در نتیجه، نتایج این مطالعه، این فرضیه که رژیم غذایی مدیترانه­ای و سبک زندگی فعال­تر می­تواند یک روش درمانی ایمن برای کاهش خطر و شدت NAFLD و وضعیت­های بیماری مرتبط مانند MS و CVD درنظر گرفته شود را تقویت می­کند. این موضوع نشان می­دهد که روش پیشنهادی که توسط یک تیم چند رشته­ای انجام شده بود، ترکیبی از یک متخصص گوارش و یک متخصص تغذیه با مجوز مشاوره، ممکن است به عنوان یک روش ارزشمند و توصیه شده برای بهبود پروفایل بالینی بیماران NAFLD پیشنهاد شود.
اگرچه این مطالعه، ارزیابی اثر مشاوره­ی غذایی را امکان­پذیر نکرده است؛ اما نتایج عالی بر حسب رسیدن به نقطه­ ی پایانی  پیشنهاد می­کند که همبستگی با روش پیشنهادی خیلی موفقیت آمیز بود.

پاسخگویی و بهبود طراحی مطالعه توسط یک بازوی کنترل و یک دوره­ ی پیگیری بعد از انتهای درمان، برای تایید نتایج به دست آمده و برای ارزیابی اهمیت چند رشته ­ای بودن و مشاوره با روش ­های مدرن برای مدیریت بالینی NAFLD قابل توصیه است.
 

محدودیت های مطالعه

در این مطالعه، ما بین کبد چرب ساده و NASH تمایز قایل نشدیم. به علاوه، به رغم اینکه MR-S استاندارد طلایی برای ارزیابی شدت NAFLD با استفاده از یک تکنیک غیر تهاجمی در نظر گرفته شده است؛ اما در این مطالعه سونوگرافی که رویکرد تشخیصی خط اول ترجیحی برای تصویربرداری است، مورد استفاده قرار گرفت (EASL-EASD-EASO، 2016). مطابق با مطالعات قبلی (قائمی و همکارانش 2013) ما نیز از تشخیص با سونوگرافی همراه با بررسی سطح بیومارکرها و امتیازهای سرم حمایت کردیم.